La serie se centra en Sabrina Spellman (Melissa Joan Hart), que es una estudiante de 16 años que vive en una casa de aspecto victoriano en Westbridge, Boston, Massachusetts, con sus dos tías Hilda y Zelda Spellman (Caroline Rhea y Beth Broderick respectivamente) y su gato parlante Salem Saberhagen.
Sabrina lleva la vida normal y corriente de una chica de su edad, va a la escuela preparatoria, le gusta ir a la pizzería Slicery con sus amigos... Pero todo cambia radicalmente cuando llega su 16º cumpleaños y sus tías le revelan el gran secreto de la familia: son brujas, incluida ella. Desde ese momento Sabrina va descubriendo sus poderes, que su gato negro habla como una persona e incluso que ese normal armario donde guardaban las toallas es en realidad un paso para ir a El Otro Reino, un mundo en el que viven brujos y brujas y que les ofrece la posibilidad de poder ir a Marte o a la Luna, entre otras muchas cosas.
A medida que va avanzando el tiempo, Sabrina va conociendo a gente, como a su primer novio Harvey Kinkle (Nate Richert), a su enemiga Libby Chessler (Jenna Leigh Green) o a su primera mejor amiga Jennifer Kelley (Michelle Beaudoin). Tras la marcha de Jennifer llega Valerie Birkhead (Lindsay Sloane), la cual se vuelve su nueva mejor amiga.
En la cuarta temporada, después de recibir su licencia de bruja experta, se convierte en institutriz de una chica llamada Dreama (China Shavers) y aparece su peor pesadilla: un mortal que es Cazabrujas, llamado Brad Alcerro (Jon Huertas) quien se convierte en el mejor amigo de Harvey. El Director Willard Kraft (Martin Mull), por su parte, se enamora de Zelda Spellman después de terminar con Hilda. Además aparece alguien muy especial para ella, Josh, (David Lascher) a quien una vez besó, pero, desafortunadamente, Harvey los encontró. Finalmente, Harvey descubre que Sabrina es bruja.
En la Quinta Temporada, después de terminar su noviazgo con Harvey y quedar como amigos, Sabrina termina sus estudios en la secundaria, ingresa a la universidad y conoce nuevos amigos: Morgan Cavanaugh (Elisa Donovan), Roxie King (Soleil Moon Frye), una chica pesada que se convierte en su compañera de cuarto en el campus de la universidad, y Miles Goodman (Trevor Lissauer), quien cree en la existencia de seres de otros planetas y está interesado en la astronomía.
En la Sexta temporada Sabrina y Josh se vuelven novios e ingresa a trabajar en el periódico en que trabaja Josh, mientras que continúa en la universidad.
En la última temporada Sabrina conoce a Aaron (Dylan Neal), un nuevo pretendiente, con quien mantiene una relación larga. Sabrina decide casarse con Aaron, pero finalmente decide dejarlo plantado e irse con Harvey, el verdadero amor de su vida, para siempre.
Cada episodio tiene una moraleja y hace aprender a la protagonista que tiene que hacer las cosas correctas y a no entrometer su magia en la vida de los mortales.
Una curiosidad de la serie es que en muchos episodios han aparecido bandas o cantantes famosos como Avril Lavigne, Backstreet Boys, Britney Spears, Savage Garden, 'N Sync, Aaron Carter, etc.
Acá la intro de la primera temporada:
Sabrina, La Bruja Adolescente
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